Tumores neuroendocrinos, una patología emergente

Una de las particularidades de las cebras es que no hay dos dibujos iguales en su piel. Pues bien, una forma de entender la dificultad de estudiar y tratar los tumores neuroendocrinos (TNE) es tener presente que su comportamiento es tan desigual de un tumor a otro, aún dentro de la misma “familia”, como lo son las “rayas” de las cebras. Por lo tanto, el médico que vaya a hacerse cargo de uno de estos tumores debe tener una sólida formación en esta materia.

Breve historia

La primera descripción de estos tumores la hizo, probablemente, Heidenhain en 1870 cuando estudiando unas células del intestino observó que tenían cromatoafinidad. De ahí que poco después se las llamase células cromafines. Masson en 1914 demostró que estas células se teñían por las sales de plata. En 1932 se describió la capacidad secretora de algunas de ellas y en 1932 se confirmó que serían las células madre de algunos tipos de tumores y cánceres.

Concepto

Los TNE están formados por células neuroendocrinas. Estas células se caracterizan por adquirir en fase embrionaria la capacidad de captar y descarboxilar precursores de aminas (sistema APUD). Además, un importante porcentaje de ellos tienen características secretoras de sustancias de distinta índole bioquímica, pero de mecanismo de acción hormonal. Actualmente al sistema APUD le llamamos neuroendocrino, pero eso no implica una procedencia neural. El término neuroendocrino hace referencia a un fenotipo celular característico que procede de la acción de múltiples genes que codifican caracteres endocrinos y neurales.

Son tumores que se diagnostican cada vez más, posiblemente por la cualificación de endocrinólogos y oncólogos, y por el gran avance de las técnicas analíticas y de imagen.

Globalmente son de crecimiento lento, pero muchos de ellos en el momento del diagnóstico ya han dado metástasis a distancia.

Clasificación

Los NET pueden ser esporádicos o hereditarios. De estos últimos los más frecuentes, los más importantes por su frecuencia son los conocidos como neoplasias endocrinas múltiples (MEN), que se caracterizan por heredarse de forma autosómica dominante, es decir, que de un progenitor afecto de MEN cada uno de los hijos puede salir con un 50 % de posibilidades de tener la misma enfermedad que el progenitor. Por tanto, ya en el mismo momento del nacimiento se puede hacer el estudio genético y ver si ha nacido con o sin la enfermedad. Incluso si se hace fecundación in vitro, se pueden estudiar genéticamente los embriones e implantar alguno sin enfermedad.

Los NET también pueden ser funcionantes o no funcionantes. Los análisis hormonales específicos, y en buena manera la clínica, nos ayudan a ver el tipo de secreción que tienen.

Pero la clasificación de mayor interés, para el médico, es la que nos permite saber el grado de benignidad o malignidad que tienen. Esta nos permite clasificarlos en tumores neuroendocrinos y en carcinomas neuroendocrinos.

Esta clasificación se realiza en función de índice Ki67, un índice que nos refleja la benignidad/malignidad (agresividad) del tumor según un porcentaje.

• Tumores con un Ki67 < 3% se etiquetan de tumor neuroendocrino de grado I o también bien diferenciados. Tienen un mejor pronóstico y su crecimiento suele ser lento.
• Tumores con Ki67 entre 3-20 % se etiquetan de tumor neuroendocrino de grado II, también son bien diferenciados pero su pronóstico es más incierto.
• Tumores con > 20 % de Ki67 ya se denominan carcinoma neuroendocrino y tienen un  crecimiento más rápido, metastatizan con más frecuencia y su pronóstico es peor.

Existe otra clasificación topográfica que los divide según su localización en tumores neuroendocrinos del tracto gastroenteropancreático, otros serían los pulmonares, los feocromocitomas y paragangliomas, el muy maligno de cérvix uterino, el medular de tiroides o el carcinoma cutáneo de células de Merkel. Pero realmente, el sistema difuso de células neuroendocrinas puede encontrase en cualquier rincón de nuestro cuerpo y dar tumores en los lugares más inesperados.

A su vez los NET pueden ser productores de hormonas o no productores (no funcionantes). Los productores van a cursar con los datos clínicos que originan las hormonas que producen. Esto facilita que se puedan diagnosticar más precozmente y, por tanto, su pronóstico sea mejor. Los no productores lo normal es que se diagnostiquen más evolucionados y el pronóstico sea peor.

Clínica

Los NET gastroenteropancreáticos suelen cursar con síntomas inespecíficos: molestias abdominales a modo de malas digestiones, acidez, gases o diarreas. Lo que hace que se tarde más en su diagnóstico. Otras veces es el cirujano el que, al operar una apendicitis, o una obstrucción intestinal, se encuentra con el tumor.

La mayoría de los tumores pancreáticos son productores de hormonas. Así, el insulinoma (productor de insulina) va a producir hipoglucemias. El gastrinoma (productor de gastrina) va a producir ulceras gastro-duodenales y episodios diarreicos. El VIPoma (productor de polipéptido intestinal vasoactivo) va a producir diarreas a veces coleriformes e hipopotasemia. El glucagonoma (productor de glucagón) produce una afectación e la piel llamada eritema necrolítico migratorio, gran pérdida de peso, demencia y diabetes. El somatostatinoma (productor de somatostatina) da lugar a diabetes, diarreas y litiasis biliar.

El PPoma (productor de polipéptido pancreático) no da síntomas al igual que otros tumores no productores del páncreas.

En las suprarrenales se produce un tumor llamado feocromocitoma cuya secreción, las catecolaminas, da lugar a episodios de hipertensión arterial grave.

Diagnóstico

Diferentes elementos diagnósticos:

1. Analítica de sangre y orina: la clínica nos orientará sobre el tipo de analítica que hay que pedir. Si hay hipoglucemias, no puede faltar la determinación de insulina e incluso practicar un test de ayuno. Si la sospecha es de un tumor gastroenteropancreático no puede faltar la determinación de cromogranina A en ayunas. Si la sospecha es de un tumor carcinoide, nos informará de su existencia un análisis en orina de 24 horas de 5OH-indolacético.

2. Pruebas de imagen:

• 2.a: pruebas de imagen por isotopos (Medicina Nuclear) en la actualidad las más solicitadas son con el isotopo Galio68, es la PET-Galio 68.q Otra prueba es la gammagrafía con octeótride y una última la PET-FDG. Para el feocromocitoma existe otra prueba gammagráfica con MIBG I131.
• 2.b: en Radiología el TAC de alta precisión y resonancia nuclear magnética son de gran ayuda.

3. Anatomía patológica: el estudio del tumor por punción tumoral para estudio citológico (PAAF), la biopsia tumoral o el estudio de la pieza de exéresis quirúrgica son fundamentales para enfocar el diagnóstico e incluso la gravedad antes de la cirugía y también para etiquetar adecuadamente el tumor de cara a ver el tratamiento que conviene instaurar.

4. Estudio genético: algunos de estos tumores son de extirpe genética y su tipificación es de gran ayuda para el tratamiento de la paciente y muy especialmente para ver si tenemos que hacer algo preventivo o curativo con la familia.

Tratamiento

El tratamiento puede ser médico, quirúrgico, radioterápico y quimioterápico. Este último con múltiples protocolos. En la actualidad se han conseguido grandes avances utilizando conjuntamente estas técnicas por lo que el equipo médico ha de ser multidisciplinar.