Aumento significativo en la incidencia del melanoma
Escrito por:La incidencia del melanoma continúa creciendo sin parar desde hace más de 30 años. Este aumento es en gran medida a expensas de los melanomas de buen pronóstico, por lo que la mortalidad y/o la expectativa de vida no dependen de estos datos.
El crecimiento en incidencia en la última década, tanto del melanoma in situ como del melanoma invasor, es del 2.6% anual siendo el melanoma in situ el que crece un 9.5% anual.
Este incremento representa uno de los crecimientos más rápidos entre los procesos neoplásicos, según los datos del Centro Americano de Epidemiologia. Sin embargo, existen algunos investigadores que sugieren que se debe más a la mejora en los diagnósticos y campañas de vigilancia que al aumento real de los casos.
Los avances en el diagnóstico del melanoma
Los exámenes no invasivos están consiguiendo una mayor precisión en el diagnóstico precoz, con una reducción importante del número de biopsias requeridas para diagnosticar un melanoma. Existe un metaanálisis que respalda esta hipótesis: la dermatoscopia consigue una sensibilidad del 90% respecto a un 74% de la visión simple.
Por lo anterior, en una clínica no especializada necesitan extirpar 30 nevus para detectar un melanoma, mientras que en manos expertas solo se extirpan 9.
Recientemente se han investigado nuevas aplicaciones de la dermatoscopia: en concreto, la correlación de algunos signos dermatoscópicos particulares y el estado mutacional del gen BRAF. La presencia de ulceración y de estrías irregulares periféricas se correlacionaban con mutaciones el BRAF, mientras que los vasos engrosados son predictores del wild-type melanoma.
En la actualidad se están sentando las bases para el uso de la microscopia con focal de refractancia (MCR) en el diagnóstico precoz del melanoma. Está siendo de utilidad en lesiones localizadas en cabeza y cuello, y el número de nevus extirpados para detectar un melanoma tras la visión con MCR es solo de 2,4, con un 97% de sensibilidad y un 72% de especificidad para el diagnóstico del melanoma.
Los avances en el tratamiento del melanoma
Los recientes premios Nobel de Medicina, James P.Allison y Tasuku Honjo, han puesto de manifiesto el trascendental descubrimiento del tratamiento oncológico mediante la regulación de la respuesta negativa inmune y el melanoma es uno de los tumores que más se está beneficiando de esta técnica.
La revolución ha venido a través de la oncología personalizada o de precisión, con los nuevos tratamientos del melanoma metastásico, que han aumentado la respuesta inmunológica o bloqueado la proliferación. Por esta razón, están dando resultados excelentes en el control de la enfermedad.
El Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal del tipo IG1 desarrollado para inhibir la actividad CTLA-4 y permitir la actividad y la proliferación de las células T. En los ensayos clínicos con ipilimumab se ha demostrado una gran eficacia con supervivientes de más de 3 años.
Otro tratamiento es el uso de anticuerpos anti PD-1 que, a semejanza del CTLA-4, regula un punto diferente de la respuesta inmune y produce la activación de las células T efectoras en la vecindad del tumor. Se trata de anticuerpos monoclonales humanizados IgG4, aprobados para tratar los melanomas metastásicos con enfermedad irresecable. Obtienen una mejora en la supervivencia a costa de un aumento de las toxicidades que obligan a dejar el tratamiento en un 21% de los casos.
El origen de la mutación del gen BRAF
La mutación en el gen BRAF aparece en el 50% de los melanomas, mediante la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 600 (p.V600E), y aparece en nevus displásicos y adquiridos. Sin embargo, estos nevus no sufren transformaciones malignas, debido a que el ciclo celular está contenido por el inhibidor celular p16.
La mutación V600E no es la clásica producida por los rayos UVB, y se ha demostrado que ocurre en áreas expuestas de forma intermitente al sol y no de forma crónica, en piel con daño solar y en localizaciones no expuestas al sol como acrales o mucosas. Esto da a entender que el origen de las mutaciones no son causas físicas o químicas, sino complejas interacciones genéticas. Estas alteraciones son letales sin la reparación genética.
Los tratamientos más eficaces
Los dos inhibidores principales de BRAF son vemurafenib y dabrafenib, y han demostrado una eficacia antitumoral excelente en aquellos pacientes con melanomas metastásicos diseminados que expresan mutación en el BRAF. Estos han demostrado resultados positivos en la supervivencia, que duplica la conseguida mediante dacarbacina. Entre las múltiples toxicidades que podemos apreciar los dermatólogos en estas terapias, las más comunes son la aparición de queratoacantomas y carcinomas epidermoides.
Otros tratamientos como el Trametinib, Binimetinib, Selumetinib, pertenecen al grupo de inhibidores de la via MEK-1 y MEK-2. Se administran vía oral y han demostrado una buena eficacia, pero también efectos adversos múltiples en diversos órganos.
El estudio de las terapias mediante metaanálisis, nos demuestran que el uso de inhibidores de BRAF (bien solos o bien en combinación con inhibidores de MEK), y los anticuerpos monoclonales anti PD-1 (solos o en combinación anti CTLA-4) son los tratamientos más eficaces para los pacientes con melanomas metastásicos en relación a la supervivencia libre de progresión, con las siguientes consideraciones:
- Los inhibidores de BRAF son solo efectivos en aquellos pacientes que tengan melanomas BRAF mutado.
- Los inhibidores de BRAF, en combinación con inhibidores de MEK, son el régimen más eficaz en pacientes con melanoma BRAF mutado, al menos en términos de supervivencia libre de enfermedad.
- Los anticuerpos monoclonales anti‐PD son el régimen menos tóxico, pero la combinación con los inhibidores inmunes de los checkpoint tiene la toxicidad más alta.
En conclusión, los tratamientos de base inmunológica y de dianas moleculares están dando unos resultados muy prometedores, consiguiendo un cambio radical en la supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico y convirtiendo, en muchos casos, una enfermedad letal en una enfermedad crónica.
