Los anticuerpos AM-CGRP, un nuevo tratamiento muy eficaz para las migrañas

La migraña es un tipo de dolor de cabeza (cefalea). Es crónica, pues las crisis de dolor se repiten durante años; episódica, se suceden crisis de dolor y periodos sin dolor; y primaria, pues no es secundaria a otra enfermedad o condición. Es el trastorno neurológico que más discapacidad genera en el mundo.

Principales síntomas y desencadenantes de la migraña

No se conoce muy bien su etiología y están implicadas causas genéticas y ambientales. Se relacionan con cambios en el tronco cerebral y en el nervio trigémino o en las primeras raíces cervicales. Tiene que ver también con desequilibrios en neurotransmisores, como la serotonina o el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Puede aparecer en la infancia o más adelante, incluso en la edad adulta. Se caracteriza por provocar un dolor de cabeza de intensidad moderada o grave, imposibilita una vida normal (a veces la persona se tiene que meter en la cama); en un lado de la cabeza, pulsátil, como si el corazón latiera dentro, empeora con los movimientos y dura entre 4 y 72 horas. Se acompaña de síntomas digestivos como náuseas o vómitos y autonómicos como fotofobia, fonofobia u osmofobia: molesta la luz, los ruidos o los olores, respectivamente. No tiene que cumplir todas estas características: puede ser de ambos lados de la cabeza, no ser pulsátil…

Por eso, es importante que un especialista en Neurología haga un correcto diagnóstico. A veces aparece un fenómeno asociado llamado aura, que suele ser visual (visión borrosa, destellos de luz), aunque puede ser de otro tipo, como sensación de hormigueo o dificultad para hablar. El aura suele preceder al dolor y no suele durar más de una hora. Las migrañas las padecen casi una mujer de cada cinco y un hombre de cada quince. La frecuencia de las crisis de dolor es muy variable (una al año o varias al mes) entre una persona y otra y en la misma persona en diferentes épocas de su vida. Hay muchos casos en los que es una enfermedad grave por la severa discapacidad que genera, días de trabajo u ocio perdidos, y por la bajísima calidad de vida de quien la padece. Con la edad los pacientes suelen mejorar, y en muchos casos llega a desaparecer. Se conocen múltiples posibles desencadenantes de la migraña, como el estrés, cambios hormonales en las mujeres, el vino, anticonceptivos orales, falta o exceso de sueño, ayuno prolongado, ciertos alimentos como queso muy curado, luces brillantes...

¿Cuál es su tratamiento?

Existen muchos tratamientos para mejorar la calidad de vida de quien la padece, desde analgésicos para reducir la intensidad del dolor y el tiempo que dura una crisis, hasta tratamientos preventivos que reducen la frecuencia y la intensidad de las crisis, disminuyendo el número de analgésicos que necesitan. Siempre es conveniente acudir a un neurólogo para un correcto diagnóstico y tratamiento. Si el dolor no se controla bien, si se tiene más de una crisis al mes o si cambia el patrón o las características del dolor hay que acudir de nuevo a la consulta.

¿Qué son los anticuerpos monoclonales anti CGRP?

Son una verdadera revolución que nos permite tratar mejor las migrañas.

Los anticuerpos monoclonales contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (AM-CGRP) son unas proteínas del tipo de las inmunoglobulinas (el mismo tipo que las que nos defienden contra los virus y las bacterias), que se han diseñado para unirse y bloquear el CGRP, relacionado con la génesis del dolor en la migraña y en otras cefaleas, como la cefalea en racimos o acúmulos. En España tenemos disponibles tres AM-CGRP desde 2020 (en EEUU desde 2018). Uno dirigido al receptor del CGRP (erenumab, IgG2 humana, cuyo nombre comercial es Aimovig) y dos dirigidos al péptido mismo (fremanezumab, IgG2 humanizada, cuyo nombre comercial es Ajovy, y galcanezumab, IgG4 humanizada, con el nombre comercial Emgality), que se autoadministra el paciente por vía subcutánea. En EEUU se ha comercializado un cuarto, el eptinezumab, que, a diferencia de los anteriores, se administra por vía intravenosa (ver figura 1 al final del artículo).

¿Por qué se está indicando el uso de los AM-CGRP en la migraña?

Hasta ahora, los tratamientos preventivos que podíamos utilizar no eran específicos para la migraña, por lo que la eficacia era limitada y la posibilidad de que se presenten efectos secundarios mayor. Actualmente se utilizan fármacos por vía oral de tipos muy variados, como antagonistas del calcio, antihipertensivos, antiepilépticos, antidepresivos y otros. También se utiliza toxina botulínica mediante inyecciones subcutáneas en el cráneo. Pero, por primera vez, tenemos unos fármacos preventivos totalmente diferentes, que se dirigen específicamente contra uno de los generadores del dolor en las migrañas, los AM-CGRP, que han demostrado eficacia y seguridad, con un perfil de efectos secundarios muy favorable.

¿Qué beneficios aportan los AM-CGRP?

El primer beneficio es que por primera vez disponemos de un tratamiento diseñado específicamente para la migraña, que tiene que ver con su fisiopatología. Es parecido a cuando, hace ya bastantes años, aparecieron los triptanes (el primero fue el sumatriptán), analgésicos específicos contra el dolor de la migraña. Hasta ese momento solo teníamos analgésicos inespecíficos como el paracetamol, el ibuprofeno, etc. Eso implica más eficacia y menos efectos secundarios.

Además, han demostrado ser eficaces, reduciendo de forma significativa los días de dolor y el consumo de analgésicos, mejorando la calidad de vida y reduciendo la discapacidad en más del 50% de los pacientes.

Su eficacia ha sido demostrada tanto para la migraña episódica (con 4 o más días de dolor al mes) como para la migraña crónica (igual o más de 15 días de dolor al mes durante tres meses). Actúan muy rápidamente, a partir de la primera semana tras la primera inyección, no como los medicamentos orales, que a veces tardan meses.

¿Qué efectos secundarios tiene?

Los efectos secundarios son pocos y generalmente leves, como dolor, induración o picor en el punto de la inyección (el efecto secundario más frecuente), estreñimiento, espasmos musculares o reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis (poco frecuente).

No interaccionan con otros medicamentos que esté tomando el paciente, pues al ser proteínas no intervienen en su eliminación ni el hígado ni el riñón, sino que se degradan en aminoácidos por una vía proteolítica inespecífica.

Al no cruzar la barrera hematoencefálica (que aísla al cerebro del resto del cuerpo), no producen síntomas tan molestos como la somnolencia, la agitación, la irritabilidad, los mareos o los vértigos, etc.

En la mayoría de los casos se los puede administrar el propio paciente en su casa, sin tener que acudir al hospital o a la consulta, consumiendo menos recursos asistenciales. La frecuencia de las inyecciones es mensual o trimestral.

Si uno de los AM-CGRP no resulta eficaz se puede probar otro. Tras seis o doce meses de tratamiento, si ha sido efectivo, se puede intentar retirar el medicamento y hacer un seguimiento del paciente.

Los AM-CGRP se pueden combinar con otros tratamientos disponibles para la migraña y los efectos pueden ser sumatorios, al ser su diana diferente.

¿A qué tipo de pacientes con migraña se les prescribe el tratamiento con los AM-CGRP?

Estos nuevos medicamentos están indicados en la migraña episódica (con cuatro o más días de dolor al mes) y en la crónica (quince o más días de dolor al mes, de ellos por lo menos ocho que cumplan criterios de migraña).

Se utilizan generalmente cuando han fracasado los tratamientos clásicos por vía oral (por no ser eficaces o por los efectos secundarios) o si están contraindicados (por otras enfermedades que pueda sufrir el paciente u otros tratamientos a los que se esté sometiendo) y cuando tampoco la toxina botulínica ha sido efectiva, aunque en la actualidad en ocasiones se utilizan antes que ésta.

Aunque estos medicamentos parecen caros (unos doscientos cincuenta euros mensuales), al mejorar la calidad de vida de los pacientes, disminuir el consumo de los recursos sanitarios que necesitan (tanto las veces que acuden a urgencias como a las consultas de sus médicos), reducir el consumo de analgésicos y aumentar la productividad (menos días de baja, mayor productividad en el trabajo), no lo son para la sociedad, siempre que la indicación de su uso sea la correcta.

En la Seguridad Social y en algunas mutuas están financiados, siempre que se cumplan las siguientes condiciones:

“Pacientes con 8 o más días de migraña/mes (migraña episódica de alta frecuencia y en pacientes con migraña crónica) y tres o más fracasos de tratamientos previos utilizados a dosis suficientes durante al menos 3 meses, siendo uno de estos tratamientos toxina botulínica en el caso de migraña crónica”.

En la consulta privada no hay por qué seguir estos criterios, de modo que estos medicamentos se pueden utilizar en todos aquellos casos en los que el neurólogo crea que supondrán un beneficio para el paciente.

Son de dispensación hospitalaria, por lo que no se venden en farmacias normales, solo en las hospitalarias. El neurólogo le explicará al paciente si es un buen candidato para iniciar el tratamiento con AM-CGRP, le ayudará en todos los pasos necesarios y, además, le instruirá sobre la manera de administrarse estos novedosos fármacos.

Figura 1: Participación del CGRP en la fisiopatología de la migraña crónica y mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales desarrollados contra dicho péptido. A) El CGRP se expresa en las terminales nerviosas trigeminales. B) En pacientes con migraña, las concentraciones de esta molécula incrementan durante los ataques de dolor, causando un efecto dilatador sobre los vasos durales y una exacerbación de la transmisión nociceptiva mediada por el glutamato. C) Los anticuerpos monoclonales Fremanezumab, Galcanezumab y Eptinezumab neutralizan al CGRP e  impiden su unión a su receptor. El Erenumab se une selectivamente al receptor de CGRP bloqueando su señalización. Lo anterior lleva a la regulación negativa de los mecanismos vasculares y de sensibilización central mediados por dicho péptido y su receptor que participan en la fisiopatología de la migraña (Choreño-Parra J A, Carnalla-Cortés M, Martínez-Zúñiga N, Guadarrama Ortíz P, Revista Mexicana de Neurociencia julio-agosto, 2018; 19 (4):45-61).