Nuevos tratamientos para el Alzheimer: una oportunidad para ganar tiempo en las fases leves
Durante décadas hemos podido aliviar algunos síntomas del Alzheimer, pero no hemos logrado modificar el curso clínico de la enfermedad. La llegada a Europa de lecanemab y donanemab abre una etapa nueva: no curan ni detienen por completo la enfermedad, pero reducen de forma incuestionable la velocidad del deterioro cuando se administran a pacientes seleccionados en fases iniciales.
¿En qué consisten estos tratamientos?
Lecanemab (Leqembi) y donanemab (Kisunla) son anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína beta-amiloide. En la enfermedad de Alzheimer, esta proteína se acumula en el cerebro formando agregados y placas. Lecanemab reconoce formas agregadas solubles e insolubles de beta-amiloide; donanemab se une principalmente a una forma modificada presente en las placas. Al marcar esos depósitos, se facilita que las células inmunitarias del cerebro los eliminen.
Ambos se administran por vía intravenosa. Lecanemab se administra cada dos semanas. Donanemab se administra cada cuatro semanas y puede suspenderse cuando se confirma la eliminación de las placas, sin superar los 18 meses de tratamiento. No son pastillas para mejorar transitoriamente la memoria ni sustituyen a los tratamientos sintomáticos: representan un enfoque distinto, dirigido a la biología de la enfermedad.
Cinco claves para entender por qué representan una oportunidad
1. Por primera vez, reducir el amiloide se acompaña de un efecto clínico
Otros fármacos habían logrado modificar biomarcadores sin demostrar de manera convincente que los pacientes evolucionaran mejor. En los ensayos de fase 3 de lecanemab y donanemab, la eliminación de amiloide se acompañó de una progresión más lenta en escalas que combinan memoria, pensamiento y capacidad para desenvolverse en la vida diaria. Ese vínculo entre efecto biológico y efecto clínico es la verdadera novedad.
2. Ralentizar entre un 20% y un 40% no es poco cuando hablamos de una trayectoria
En la población autorizada en Europa, lecanemab redujo aproximadamente un 31% la progresión medida con la escala CDR-SB a los 18 meses: el empeoramiento medio fue de 1,22 puntos frente a 1,76 con placebo. Con donanemab, el empeoramiento fue de 1,73 puntos frente a 2,42, una reducción relativa cercana al 29%. Son diferencias estadísticamente significativas y coherentes en varias medidas cognitivas y funcionales.
Las diferencias absolutas fueron de 0,54 puntos con lecanemab y 0,69 con donanemab en CDR-SB. No deben minimizarse porque se expresen con decimales: la CDR-SB suma seis dominios de la vida real —memoria, orientación, juicio y resolución de problemas, actividad fuera del hogar, hogar y aficiones, y cuidado personal—, y sus escalones de medio punto describen cambios clínicos observables.
En dominios como la orientación, las actividades en la comunidad o la vida doméstica, pasar de 0,5 a 1 representa, según el dominio, la pérdida de independencia fuera de casa o el abandono de tareas complejas. Por tanto, una separación media de medio punto cuantifica función preservada y tiene relevancia clínica: no es una variación abstracta de laboratorio. Una reducción del 30% significa, precisamente, que el deterioro cognitivo y funcional avanzó alrededor de un 30% más despacio.
Dieciocho meses son el primer tramo de una trayectoria, no el techo del beneficio. Si dos personas parten de una situación similar y una empeora a menor velocidad, cada mes en el que no alcanza la misma pérdida añade tiempo de función preservada. La separación ya visible al final del ensayo puede seguir aumentando mientras se mantenga esa diferencia de pendiente. Por eso, interpretar únicamente la distancia alcanzada a los 18 meses como si resumiera todo el efecto del tratamiento conduce a infravalorar su significado clínico.
Hoy ya no dependemos solo de proyecciones para comprender este efecto acumulativo. En la extensión de lecanemab, la diferencia frente a cohortes comparables de historia natural alcanzó 1,01 puntos en CDR-SB a los tres años y 1,75 a los cuatro.
En la extensión a largo plazo de donanemab, la separación fue de 0,6 puntos a los 18 meses y de 1,2 a los 36 meses frente a una cohorte emparejada de historia natural; además, comenzar el tratamiento antes redujo un 27% el riesgo de avanzar al siguiente estadio clínico frente a empezarlo de forma diferida. Son datos de seguimiento observados: confirman que, cuando la pendiente cambia, la distancia clínica aumenta con el tiempo.
La experiencia clínica real refuerza que no estamos ante un hallazgo aislado. La exposición acumulada a estos tratamientos se cuenta ya por decenas de miles de pacientes en distintos países; una sola base de datos estadounidense registró 13.388 personas que habían recibido al menos una infusión de lecanemab. En la cohorte multicéntrica LEADER, con 432 pacientes tratados durante una media de 17 meses, el 82,5% se mantuvo en el mismo estadio clínico o mejoró. Junto con los ensayos y sus extensiones, estos resultados muestran que la modificación de la trayectoria puede trasladarse a la práctica asistencial.
Este es solo el primer escalón de la medicina modificadora de la enfermedad de Alzheimer. Lecanemab y donanemab no recuperan la memoria ya perdida, pero sí actúan sobre la biología de la enfermedad y reducen la velocidad a la que se pierden capacidades. Empezar pronto y seleccionar bien a los pacientes permite aspirar a conservar más función y más autonomía.
3. La fase leve es la ventana terapéutica
Estos tratamientos están autorizados para personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve debidos al Alzheimer. En esta etapa el paciente conserva gran parte de su autonomía, aunque ya presenta síntomas objetivos y progresivos. No están indicados cuando la enfermedad ha alcanzado una fase moderada o avanzada.
La razón es sencilla: eliminar amiloide no reconstruye neuronas que ya se han perdido. Los ensayos incluyeron pacientes a lo largo de todo el espectro inicial, desde el deterioro cognitivo leve hasta la demencia leve; por eso, el resultado medio del ensayo no es necesariamente el techo del beneficio en quienes empiezan antes y están mejor seleccionados.
Con donanemab, la población con carga de tau baja o intermedia mostró una ralentización del 35% en la medida cognitivo-funcional principal, frente al 22% de la población conjunta, y el seguimiento prolongado mostró un 27% menos de riesgo de avanzar al siguiente estadio en quienes comenzaron antes que en quienes iniciaron el tratamiento de forma diferida.
Estos datos hacen razonable esperar que la identificación precoz y la selección biológica precisa permitan obtener un beneficio mayor que el promedio observado en poblaciones más heterogéneas.
4. El diagnóstico precoz deja de ser solo una explicación
Hasta hace poco, algunas personas temían que diagnosticar el Alzheimer pronto sirviera únicamente para poner nombre a un problema sin solución. Hoy el diagnóstico temprano puede abrir una opción terapéutica. Pero no basta con notar olvidos: hay que demostrar un deterioro cognitivo compatible, valorar su repercusión funcional y confirmar la presencia de amiloide mediante una prueba validada, como una PET o el análisis de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo.
También es necesario estudiar el gen APOE y realizar una resonancia magnética para valorar la elegibilidad y el riesgo. En la Unión Europea, ambos medicamentos están autorizados únicamente para personas que no portan el alelo ApoE ε4 o que tienen una sola copia; no para quienes tienen dos. Por eso no se trata de administrar un fármaco a cualquiera que tenga fallos de memoria, sino de medicina de precisión aplicada al Alzheimer.
5. Ganar tiempo puede tener un gran valor humano, y ese tiempo puede acumularse
Un porcentaje en una escala no resume lo que significa vivir con Alzheimer. En una persona que todavía trabaja, conduce, organiza su casa o participa en las decisiones familiares, una evolución más lenta puede traducirse en más tiempo de autonomía, de conversación y de vida compartida. Como la CDR-SB mide capacidades reales, la distancia que se acumula entre una trayectoria tratada y otra no tratada representa tiempo antes de alcanzar pérdidas funcionales que cambian la vida del paciente y de su familia.
El efecto no suele sentirse como una mejoría inmediata de la memoria. Se manifiesta como una pendiente de deterioro menos pronunciada y como la llegada más tardía a hitos clínicos: necesitar ayuda para organizar la medicación, gestionar el dinero, orientarse fuera de casa o mantener actividades complejas. Esta es la forma propia de una terapia modificadora de la enfermedad: no borra lo ya perdido, pero conserva durante más tiempo capacidades que todavía están presentes.
Una oportunidad que exige rigor
La conversación pública sobre estos medicamentos puede caer en dos errores: presentarlos como una cura o reducir su efecto a «unas décimas» en una escala. Los ensayos de fase 3, las extensiones a tres y cuatro años y la experiencia clínica real cuentan una historia coherente: los anticuerpos antiamiloide modifican el curso clínico del Alzheimer, ralentizan el deterioro cognitivo y funcional y generan una separación que aumenta con el tiempo.
Son el primer paso de una nueva etapa terapéutica, no su punto final. La selección rigurosa y el tratamiento temprano no disminuyen su importancia: son precisamente la forma de maximizar el beneficio.
En la Unidad de Memoria del Hospital El Pilar defendemos que la decisión debe partir de un diagnóstico temprano y preciso, una valoración individual del balance entre beneficio y riesgo y una conversación clara sobre los objetivos de cada persona. La pregunta no es solo «¿tengo Alzheimer?», sino «¿en qué fase estoy, qué demuestra mi biología y qué quiero preservar?».
Si una persona presenta cambios progresivos de memoria o de otras capacidades cognitivas, pero mantiene todavía su independencia, el primer paso no es solicitar directamente uno de estos medicamentos: es acudir a una evaluación especializada. Hoy, llegar a tiempo puede abrir una ventana terapéutica que hace pocos años no existía.
