¿Es útil el tratamiento fibrinolítico en la neumonía por COVID-19?

El curso clínico del síndrome respiratorio agudo severo causado por coronavirus tipo 2 (SARS-CoV-2) cumple con los criterios del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) en la mayoría de pacientes, cuya evolución desfavorable conduce en última instancia rápidamente a la muerte. En casos con resultado fatal, la fisiopatología del SDRA se ha relacionado con una reacción hiperinmune que acrecienta el empeoramiento progresivo de la función pulmonar. El SARS-CoV-2 infecta a las células epiteliales alveolares a través del receptor de superficie ACE2 (presente también en el epitelio intestinal, células endoteliales y arterias de músculo liso). Durante la reacción inflamatoria hiperinmune la activación del complemento da lugar a la formación de C3a y C5a, unos péptidos de pequeño tamaño que inducen el reclutamiento de linfocitos, macrófagos, monocitos y neutrófilos, responsables a su vez de la liberación local masiva de citoquinas proinflamatorias. Asimismo, los leucocitos movilizados en el sitio de la lesión ejercen un potente efecto proinflamatorio, provocando daño vascular-endotelial extenso, de células epiteliales alveolares y trombosis microvascular.

Síndrome de distrés respiratorio agudo

Las implicaciones funcionales de la patogenia específica del SDRA contribuyen a un empeoramiento progresivo de la relación ventilación/perfusión y a la pérdida del mecanismo de vasoconstricción hipóxica reactiva, con un componente significativo de trombosis microvascular intrapulmonar. El daño endotelial alveolar masivo, causante de un síndrome pulmonar progresivo con trombosis microvascular, ha sido propuesto como mecanismo principal del distrés respiratorio asociado al COVID-19. Una hipótesis refrendada por la detección en células endoteliales de partículas víricas, así como inflamación endotelial difusa en pulmón, corazón, riñón e intestino delgado descritas en tres pacientes con infección por SARS-CoV-2 que desarrollaron insuficiencia respiratoria progresiva y fallo multiorgánico.

Durante los primeros meses de la pandemia, investigadores de Nueva Orleans, Milán y Oklahoma publicaron las autopsias de 50 enfermos de SARS-CoV-2 y neumonía bilateral compatible con SDRA. Con edades entre 32 y 86 años, la mayoría padecían diabetes, hipertensión o trastornos cardiovasculares. El empeoramiento progresivo de la función pulmonar precisó de intubación y ventilación mecánica. La muerte ocurrió en un tiempo promedio de 16 días desde el inicio de los síntomas. Se identificaron hemorragias en todo el parénquima pulmonar periférico y, en algunos casos, pequeños trombos. El examen histológico mostró daño alveolar difuso con infiltración linfocitaria leve/moderada. Pero el hallazgo más relevante fue la presencia de trombos de plaquetas y fibrina dentro de capilares alveolares y pequeños vasos arteriales en el 86% de los casos. Además, se detectaron con frecuencia áreas parcheadas de hemorragia.

La incidencia de trombosis pulmonar

Dado que la incidencia de tromboembolismo pulmonar es alta en pacientes graves sin factores previos de riesgo trombótico; el nivel de dímero D está significativamente elevado; la tasa de mortalidad podría verse reducida en los pacientes tratados con heparina; y la presencia de numerosos microtrombos pulmonares constituye un hallazgo recurrente en la autopsia, en su conjunto todo ello podría sugerir que la insuficiencia respiratoria refractaria en estos pacientes esté producida principalmente por micro/macrotrombosis pulmonar extensa (y no tanto por daño primario infeccioso/inflamatorio).

En la neumonía por COVID-19, la trombosis pulmonar puede desempeñar un papel directo y significativo en el desarrollo de anomalías de intercambio gaseoso y fallo multiorgánico. Los pacientes con insuficiencia respiratoria grave presentan un patrón anormal de intercambio gaseoso compatible con ventilación de espacio muerto alveolar y shunt intrapulmonar. Estas anomalías sugieren la posibilidad de una afectación vascular pulmonar severa de aparición súbita, cuyo sustrato anatómico sería muy probablemente la trombosis microvascular aguda diseminada intrapulmonar. La función pulmonar conservada durante la fase inicial de la infección por COVID-19 en pacientes con opacidad radiológica bilateral del espacio aéreo sugiere que los infiltrados pulmonares pueden representar áreas de infarto y hemorragia pulmonar.

De acuerdo con estudios observacionales, la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular parece estar asociada con una menor mortalidad en el subconjunto de pacientes que cumplen criterios de coagulopatía inducida por sepsis o tienen un dímero D notablemente elevado. Pero es necesario realizar ensayos controlados aleatorios para determinar una asociación causal entre el uso de heparina y el resultado clínico en pacientes con COVID-19 severo. No obstante, en la insuficiencia respiratoria refractaria ocasionada por una trombosis microvascular intrapulmonar diseminada (principal mecanismo potencial en la dificultad respiratoria progresiva inducida por el SARS-CoV-2), la terapia anticoagulante podría desempeñar un papel limitado en esta fase terminal. Por el contrario, los agentes fibrinolíticos podrían ser una mejor alternativa durante la fase preagónica en la que se precisa promover con la máxima rapidez la lisis del coágulo.

Tres series publicadas recientemente describiendo la respuesta a terapia fibrinolítica con activador tisular del plasminógeno (tPA) en pacientes COVID-19 con SDRA crítico ventilados mecánicamente y niveles persistentemente altos de dímero D, refuerzan la hipótesis de la trombosis microvascular intrapulmonar extensa como base fisiopatológica de la insuficiencia respiratoria progresiva en pacientes con SRAS-CoV-2. En la serie del hospital Mount Sinai, tres de cuatro pacientes respondieron rápidamente a una infusión de 50 mg de tPA durante 2 horas con una rápida mejoría en la ventilación alveolar y la función respiratoria. En la serie de la Universidad de Colorado, dos de tres pacientes también respondieron a una infusión de 25 mg de tPA durante 2 horas y 25 mg durante las siguientes 22 horas, con una rápida mejoría en la oxigenación arterial. Ninguno de los pacientes tratados con tPA sufrieron complicaciones hemorrágicas. Una tercera serie de 15 pacientes tratados en la Universidad Rutgers (Nueva Jersey) demostró una mejoría significativa en la ventilación pulmonar (disminución del espacio muerto alveolar) y en la función respiratoria tras la infusión de 42 mg de tPA (dosis promedio) durante 2 horas. Dos pacientes sufrieron complicaciones hemorrágicas (intramuscular e intracraneal).  

La justificación del empleo de tratamiento fibrinolítico en pacientes COVID-19 graves se apoya en varias consideraciones, siendo la principal el hecho de que actualmente existen muy pocas terapias que hayan demostrado ser efectivas en el manejo del SDRA más allá de la terapia respiratoria. Si esta falla, la mortalidad se acerca al 100%. Por otro lado, prácticamente todos los pacientes con COVID-19 ventilados mecánicamente muestran un nivel reducido de fibrinólisis mediante tromboelastografía. La terapia fibrinolítica en modelos animales ha demostrado ser efectiva en la lesión pulmonar aguda, y un pequeño ensayo clínico fase 1 en humanos con SDRA terminal (no relacionado con el SARS-CoV-2) mostró que el tratamiento con uroquinasa o estreptoquinasa condujo a una mejora substancial en la oxigenación arterial y a una mortalidad significativamente menor.

El activador tisular de plasminógeno (tPA) tiene una mayor eficacia de lisis del coágulo que la uroquinasa y la estreptoquinasa sin un mayor riesgo de hemorragia. El riesgo de eventos adversos del tratamiento con tPA (0.4% a 0.8% de hemorragia grave potencialmente mortal) es superado con creces por la certeza de muerte en pacientes COVID-19 con esta indicación terapéutica. La administración sistémica de tPA estaría por tanto potencialmente justificada en pacientes críticamente enfermos con insuficiencia respiratoria refractaria asociada a COVID-19. En estos casos, el tratamiento fibrinolítico podría tener un impacto fisiológico inmediato con una mejora significativa de la ventilación alveolar, oxigenación y shock. La fibrinólisis mejoraría la ventilación alveolar al restaurar el flujo sanguíneo en regiones previamente ocluidas. Esta opción terapéutica de rescate podría ser decisiva en pacientes con infección grave por COVID-19 y SDRA refractario sin alternativa de tratamiento disponible.