Tratamiento de la Policitemia Vera con Interferón

El Interferón (IFN) es un fármaco que ha resurgido con fuerza actualmente en el tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas (NM) crónicas, especialmente en la policitemia vera (PV). Los IFNs son un grupo de citocinas (proteínas que controlan el crecimiento de las células sanguíneas y del sistema inmunitario, es decir, con propiedades de inmunomodulación) que se han utilizado históricamente en el tratamiento de diversas neoplasias hematológicas. Hasta la actualidad, su utilización en NM estaba limitada por la ausencia de indicación terapéutica por parte de las autoridades sanitarias en este grupo de enfermedades, por su elevado coste y por sus efectos adversos.

Buenos resultados desde 1988

El tratamiento con IFN de la PV no es reciente. En 1988 el Dr. Silver del Weill Cornell Medicine de Nueva York inició el tratamiento de algunos pacientes con PV, observando buenas respuestas. Después de tratar a lo largo de muchos años a 470 pacientes, ha presentado en 2021 su experiencia, demostrando que el tratamiento con IFN (cuando se compara al tratamiento convencional con Hidroxiurea o únicamente con flebotomías) es capaz de disminuir el riesgo de evolución a mielofibrosis (complicación que puede aparecer en el curso de la evolución de la PV) y, asimismo, de prolongar su supervivencia, aunque estos hechos todavía deben ser confirmados por otros investigadores.

La causa de su interés entre los especialistas en hematología

El interés de los hematólogos en el IFN se basa precisamente en sus propiedades inmunomoduladoras, es decir, en su capacidad de actuar sobre las células madre hematopoyéticas portadoras de la mutación JAK2V617F. Este mecanismo es sustancialmente diferente del mecanismo de la Hidroxiurea (Hydrea, HU), la principal alternativa de tratamiento al IFN, que actúa también inhibiendo la producción de células sanguíneas, pero por un mecanismo no específico sobre el ADN, tal y cómo se comportan los fármacos quimioterápicos.

Las guías internacionales de tratamiento de expertos en NM, como la European LeukemiaNet o del National Comprehensive Cancer Network de E.E. U.U. recomiendan tanto IFN como HU como primera línea de tratamiento en los pacientes con PV de alto riesgo de trombosis. Asimismo, el IFN está también indicado como segunda línea de tratamiento en los pacientes que son resistentes o intolerantes a la HU. En general, esta elección entre IFN y HU sigue siendo un cierto objeto de debate entre expertos, sobre cuál es la mejor opción para un paciente determinado.

Tratamiento en función del riesgo de trombosis

No obstante, existe consenso internacional en que una vez un paciente es diagnosticado de PV, la selección del tratamiento se realice de forma individual en función del riesgo de trombosis, que es la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad. De forma general, se considera que un paciente con PV presenta alto riesgo de trombosis si tiene más de 60 años y/o si ha presentado previamente o en el momento del diagnóstico un episodio de trombosis sea arterial o venosa o una hemorragia grave y, por tanto, precisa tratamiento citoreductor, es decir, un tratamiento que regule la producción excesiva de células sanguíneas: glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas. Por el contrario, y también de forma consensuada, se considera que el paciente es de bajo riesgo de trombosis si no presenta ninguna de las dos características clínicas mencionadas y, consecuentemente, no necesita iniciar tratamiento citorreductor, aunque sí AAS (ácido acetilsalicílico), así como flebotomías para mantener una cifra de hematocrito inferior al 45%. Lógica y posteriormente a la selección del tratamiento citorreductor, siempre debe valorarse, a través del seguimiento clínico, su respuesta y toxicidad.

Administración única semanal

Si bien, inicialmente, el tratamiento con IFN se llevaba a cabo con varias dosis subcutáneas semanales por el tipo de preparación farmacéutica existente en aquellos años, posteriormente, la demostración de la eficacia de la administración única semanal del interferón alfa 2a o 2b ha constituido el estándar de tratamiento. Muy recientemente, las formulaciones pegiladas han permitido que la vida media del fármaco en el organismo sea más prolongada, lo que hace factible su administración de forma subcutánea cada 2 semanas en el caso del ropeginterferon (comercializado con el nombre de Besremi), frente a otros interferones como el Pegasys (interferón alfa-2a), que se administran habitualmente una vez por semana. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) autorizó en 2019 Besremi para el tratamiento de la PV, aunque hasta la fecha (noviembre de 2022) todavía no se ha comercializado en España.

Un buen tratamiento para los pacientes con edad inferior a los 60 años

Diversos ensayos y estudios clínicos han demostrado un alto porcentaje de respuestas al IFN, principalmente hematológicas: normalización de las cifras de células sanguíneas y de la necesidad de flebotomías para controlar el exceso de producción de glóbulos rojos. Por otra parte, el IFN puede reducir la cantidad de mutación anómala (JAK2V617F) al cabo de varios meses o años de tratamiento, aspecto que la HU no consigue. Incluso, en un porcentaje de pacientes que consiguen una respuesta hematológica prolongada durante 2 años y que han disminuido su carga mutacional al 10%, es posible discontinuar el tratamiento durante meses, manteniéndose el paciente en respuesta sin necesidad de recibir el tratamiento de forma continua. Este hecho, la capacidad del IFN de controlar clínicamente la enfermedad y de disminuir la mutación que la causa, determina que sea una opción terapéutica muy atractiva para los pacientes con PV, especialmente en aquellos con edad inferior a los 60 años. Por el contrario, la HU continúa siendo una excelente opción de tratamiento en los pacientes de más de 60 años, por su buena tolerancia, bajo coste y facilidad de uso. Es todavía algo prematuro afirmar con evidencia científica que el IFN es superior a la HU en pacientes de alto riesgo de trombosis o que es mejor iniciar el tratamiento con IFN en lugar del tratamiento convencional con AAS y flebotomías en pacientes con PV y bajo riesgo de trombosis. Por dicho motivo, la elección del tratamiento debe ser muy personalizada y es aconsejable seguir las recomendaciones de las guías internacionales mencionadas anteriormente.

Efectos secundarios

Como todo fármaco, el IFN puede ocasionar efectos adversos importantes, sobre todo a largo plazo. Los efectos secundarios a corto plazo, denominados flu-like o seudogripales que aparecen poco después de la aplicación subcutánea son frecuentes, pero perfectamente controlables con la toma de paracetamol previa a la inyección. En general, se considera que el IFN está contraindicado en pacientes con antecedentes psiquiátricos o con enfermedades de la glándula tiroides, especialmente autoinmunes. Los efectos secundarios a largo plazo se manifiestan principalmente en forma de fatiga inexplicable, depresión y aparición de trastornos o enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, es frecuente poder observar durante el tratamiento, toxicidad gastrointestinal, muscular o incluso cardíaca. Es por ello, que el tratamiento debe estar supervisado de cerca y de forma rigurosa por un especialista experto en NM, atento a las complicaciones o efectos secundarios que puedan presentarse. Si es así, el porcentaje de discontinuación del tratamiento puede ser relativamente bajo.

En definitiva, el IFN constituye un gran avance en el tratamiento de la PV por su potencial capacidad de modificar el curso de la enfermedad y evitar complicaciones relacionadas con la misma. Por descontado, el tratamiento debe seleccionarse individualmente, con rigor científico y teniendo en cuenta las preferencias del paciente y el objetivo de preservar al máximo su calidad de vida.

¿Quieres más información acerca del interferón? Pide cita en la consulta del Dr. Carlos Besses Raebel, especialista en Hematología y Consultor del Grupo de Investigación Clínica Aplicada en Hematología. Programa de Cáncer-IMIM, Barcelona.