¿Qué es la nefropatía diabética?

La Nefropatía Diabética (ND) es una complicación renal de la diabetes tipo 1 y 2. Hay que diferenciarla de la Enfermedad Renal Asociada a la Diabetes (ERD), que hace referencia a la Enfermedad Renal Crónica (ERC) atribuida a la propia Diabetes.

En la diabetes, la ERC se define como la pérdida de función renal que alcanza un Filtrado Glomerular estimado (FGe) < 60 ml/min/1,73m2 (cifra a partir de la cuál hablamos de Insuficiencia Renal) y/o la presencia de Albuminuria persistente (albúmina en orina) (Cociente albúmina/creatinina ≥ 30 mg/g o albuminuria ≥ 30 mg/24 h). Sin embargo, la Nefropatía Diabética se reserva para aquellos pacientes con diabetes que presentan lesión histológica confirmada de enfermedad diabética mediante Biopsia Renal.

La causa más habitual de la enfermedad renal en el paciente afecto de diabetes es la Nefropatía Diabética (ND). Con el trascurso de los años, la afección daña lentamente el sistema de filtración de los riñones, por lo que afecta su capacidad de eliminar los desechos y el exceso de líquido del cuerpo.

La Enfermedad Renal puede evolucionar y convertirse en Insuficiencia Renal que, al progresar, puede llegar a una fase avanzada hasta llegar a necesitar Diálisis y Trasplante Renal.

¿Cuál es el diagnóstico?  

El diagnóstico precoz de la ERD es crucial y tiene como objetivo evitar su evolución y disminuir las complicaciones asociadas.

Es importante realizar un diagnóstico y cribado a todos los pacientes diabéticos (tipo 1 y tipo 2) para determinar la presencia de Enfermedad Renal Diabética, así como posteriormente mantener revisiones médicas periódicas.

El cribado consiste en la determinación de la Excreción Urinaria de Albúmina (EUA) con el cociente albúmina/creatinina orina aislada y la Creatinina sérica (Crp), junto con el Filtrado glomerular estimado (FGe).

¿Por qué se produce?

1. Los elevados niveles de glucosa ejercen sus efectos tóxicos en el interior de las células:

La presencia de una situación de hiperglucemia crónica condiciona el desarrollo y progresión de la Enfermedad Renal asociada a la Diabetes (ERD).

Con el tiempo, la diabetes mal controlada daña los vasos sanguíneos y otras células de los riñones que filtran los desechos de la sangre. Se producen cambios funcionales y estructurales en el riñón, que puede conllevar daño renal y presión arterial alta.

Además, la presión arterial alta puede causar aún más daño renal al aumentar la presión en el delicado sistema de filtración de los riñones.

2. Los productos avanzados de glicosilación (AGEs):

La hiperglucemia y el incremento de la glucosa intracelular resultan en la activación de vías metabólicas y enzimáticas que influyen en la formación de los productos de glicosilación avanzada (AGEs), que interactúan con otros factores para producir el daño tisular.

La glicosilación avanzada es un proceso donde se produce la unión de azúcares a diferentes moléculas como proteínas de la membrana basal de la célula y de la matriz extracelular.

3. La participación del estrés oxidativo: 

La elevada actividad metabólica del riñón determina la generación de una importante cantidad de moléculas oxidantes (Radicales Libres). Para eliminarlas, el organismo dispone de un sistema de defensa antioxidante formado por elementos enzimáticos y no enzimáticos. El estrés oxidativo, situación en la que hay un exceso de estas moléculas altamente reactivas con capacidad oxidante, ha sido relacionado con importantes acciones deletéreas a nivel renal.

La hiperglucemia puede inducir al estrés oxidativo, tanto a través de vías enzimáticas como no enzimáticas. Todas las estructuras renales son susceptibles de sufrir daño oxidativo.

La intervención dirigida a reducir el estrés oxidativo ha sido postulada como una estrategia terapéutica en la ND. Asimismo, desde el punto de vista no farmacológico, la reducción de peso y la restricción de la ingesta de sodio han sido recomendadas como estrategias útiles. En relación a las estrategias farmacológicas, se han utilizado diversos antioxidantes para valorar su potencial beneficio como agentes renoprotectores.

4. Factores de crecimiento y fenómenos inflamatorios:

La relación entre inflamación y las complicaciones de la DM es un tema de gran interés, existiendo actualmente una evidencia sobre su estrecha interrelación.

Diversos estudios han puesto de manifiesto el papel de los fenómenos de inflamación y reparación tisular en la patogenia de las enfermedades renales. En este sentido, las complicaciones microvasculares presentes en la diabetes constituyen un paradigma de la acción lesiva de factores de crecimiento y numerosas citoquinas inflamatorias.

5. El papel crucial del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRA) en la génesis y progresión del daño renal en el paciente diabético:

El SRA es fundamental en los mecanismos que intervienen en el daño renal y vascular. Además, este sistema controla la presión arterial (PA) y el balance hidro-electrolítico mediante acciones coordinadas sobre el corazón, los vasos sanguíneos y los riñones.

La Angiotensina II, el principal efector del SRA, ejerce su efecto vasoconstrictor de forma predominante sobre las arteriolas eferentes del glomérulo, provocando un aumento de la presión capilar glomerular y, como consecuencia, una mayor ultrafiltración de proteínas plasmáticas que contribuirá a la proteinuria, fenómeno importante en la aparición y progresión del daño renal.

La Angiotensina II también contribuye de manera directa a la progresión de la enfermedad renal mediante efectos no hemodinámicos, ya que actúa como como una verdadera citoquina favoreciendo la inflamación, el crecimiento celular y la fibrosis.

Desde el punto de vista hemodinámico, uno de los principales objetivos para prevenir el desarrollo y progresión de la nefropatía, así como para reducir el riesgo cardiovascular, es un estricto control de la presión arterial (PA < 130/80 mmHg).

En este contexto, los bloqueantes del SRA ofrecen unos beneficios terapéuticos diferenciales sobre el riesgo renal y cardiovascular no totalmente dependientes de su efecto sobre la PA, convirtiéndolos en fármacos antihipertensivos y antiproteinúricos de primera línea en el tratamiento de los pacientes con ND.

Para optimizar este efecto antiproteinúrico y renoprotector se necesita la titulación hasta alcanzar la dosis capaz de reducir la proteinuria o el empleo de la combinación de IECAs y ARA II.

6. El mayor conocimiento sobre factores genéticos de susceptibilidad es creciente y permite comprender la variabilidad interindividual en el desarrollo y progresión de la ND:

A día de hoy, no es posible predecir qué pacientes desarrollarán ND. Sabemos que solo un porcentaje de los pacientes diabéticos desarrollará esta complicación, y que, además, a pesar de una misma estrategia terapéutica, algunos presentarán una buena respuesta al tratamiento, mientras que otros permanecerán estables o evolucionarán hacia la insuficiencia renal. Todo esto sugiere la existencia de factores genéticos relacionados con el desarrollo y progresión de la ND, así como con la respuesta al tratamiento.

Además, existen una serie de Factores de Riesgo que aumentan la probabilidad de presentar daño renal.

¿Cuáles son los factores de riesgo?

Los Factores que pueden aumentar el riesgo de sufrir Nefropatía Diabética son:

• Glucosa en la sangre alta (hiperglucemia).
• Presión arterial alta sin controlar (hipertensión).
• Ser fumador.
• Nivel alto de colesterol en la sangre.
• Obesidad.
• Antecedentes familiares de diabetes y enfermedad renal.

¿Qué síntomas pueden alertarnos?

En las primeras etapas de la Nefropatía Diabética es muy posible que no se detecte ningún signo ni síntoma. En etapas posteriores, los síntomas pueden incluir:

• Empeoramiento del control de la presión arterial.
• Proteínas en la orina.
• Hinchazón de pies, tobillos, manos u ojos (Edemas por acúmulo de líquido).
• Aumento de la necesidad de orinar más frecuente.
• Menor necesidad de insulina o medicamentos para la diabetes.
• Confusión o dificultad para concentrarse.
• Falta de aire.
• Pérdida de apetito.
• Náuseas y vómitos.
• Picores constantes.
• Fatiga.

¿Podemos prevenir la aparición de Nefropatía Diabética?

Con el objetivo de prevenir la aparición de Nefropatía Diabética (ND), enlentecer su progresión y reducir o evitar las complicaciones cardiovasculares, necesitamos:

• Acudir a las citas médicas periódicas para el control de la diabetes: acude a las citas médicas anuales (o a citas más frecuentes si lo recomienda el equipo de atención médica) para comprobar el grado de control que tienes sobre la diabetes y para identificar la Nefropatía Diabética y otras complicaciones.

• Tratar la diabetes: con un tratamiento eficaz es posible que puedas prevenir o retrasar la Nefropatía Diabética.

• Controlar la presión arterial alta u otras enfermedades: la presión arterial alta y otras afecciones pueden incrementar tu riesgo de enfermedad renal, por lo que trabaja con tu médico para controlarlas.

• Seguir las instrucciones de los medicamentos de venta libre: sigue las instrucciones de los envases de los analgésicos, como la aspirina y los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), como son el naproxeno, el ibuprofeno, el Diclofenaco. Tomar este tipo de analgésicos puede causar daño renal a las personas con Nefropatía Diabética, por lo que su uso debería evitarse.

• Mantener un peso saludable: es importante hacer actividad física la mayoría de los días de la semana. Habla con tu médico sobre estrategias para perder peso si es necesario, así como aumentar la actividad física diaria y consumir menos calorías.

• No fumar. El hábito de fumar cigarrillos puede dañar tus riñones y empeorar el daño renal existente. Si eres fumador habla con tu médico para trabajar en estrategias para dejar el hábito de fumar. Los grupos de apoyo, algunos medicamentos y el asesoramiento pueden ayudarte a dejar el hábito de fumar.

¿Cómo se trata?

La mejor manera de prevenir o retrasar la Nefropatía Diabética es mantener un estilo de vida saludable con el cese del hábito tabáquico, mantener una actividad física, una adecuada nutrición (dieta baja en proteínas y reducción consumo sal) y pérdida de peso, si es necesario. Además, también es importante que el especialista en Nefrología controle de manera adecuada la diabetes y la presión arterial alta.

En cuanto al empleo de medicamentos, se recomiendan fármacos para disminuir la progresión de la Enfermedad Renal (Bloqueantes del SRA como los IECA y ARA II, Inhibidores SGLT2, Agonistas GLP1, Antialdosterónicos, etc.), disminuir el Riesgo Cardiovascular (Antihipertensivos, Hipoglucemiantes, Hipolipemiantes, Diuréticos, etc.) y para tratar otras Complicaciones Renales (Acidosis Metabólica, Hiperpotasemia, Anemia, Hiperparatiroidismo 2º, etc.).

El bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina (SRA) mediante el tratamiento con IECA o ARA II ha demostrado una disminución de la proteinuria y de la progresión a ERD por lo que en la actualidad se consideran un pilar terapéutico fundamental en pacientes con dicha patología, principalmente en la ERD proteinúrica.

En los últimos 5 años, el tratamiento de la Enfermedad Renal Diabética (ERD) en términos de protección renal y cardiovascular ha experimentado un enorme avance, lo que supone un cambio en el paradigma del tratamiento de dicha entidad. Todo esto, gracias a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 “iSGLT2” (sodium-glucose linked transporter 2 inhibitors), los agonistas del receptor del péptico similar al glucagón tipo 1 “aRGLP1” (glucagon-like peptide-1 receptor agonists) y otros tratamientos como el atrasentán y la finerenona.

Los iSGLT2 más instaurados son empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina (más indicado en pacientes con ERC sin diabetes). Mientras que la ertugliflozina está en fase de ensayos.

La liraglutida y semaglutida son aRGLP1 idóneos para pacientes diabéticos con alto riesgo cardiovascular con descenso de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y para pacientes con disminución del FGe. Los aRGLP1 de acción prolongada pueden administrarse en ERC avanzada hasta FGe < 15 ml/min/m2.

Las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) de Enfermedad Renal Diabética recomiendan tratamiento con metformina e iSGLT2, añadiendo como siguiente opción los aRGLP1. También, existe la posibilidad de asociar distintos fármacos para conseguir un buen control glucémico, como son: Inhibidor DPP4, Insulina, Sulfonilurea, TZD, Inhibidor alfa-glucosidasa.

Están en fase de ensayo para nefroprotección el activador soluble de la guanilato-ciclasa, la combinación iSGLT2 + antagonista del receptor endotelina y las células madre mesenquimales.

¿Qué complicaciones puede tener?

En cuanto a la afectación de órganos, pueden aparecer complicaciones Macrovasculares como las afecciones Cardiovasculares (Cardiopatía Isquémica e Insuficiencia Cardíaca), la Enfermedad Cerebrovascular (Ictus), la Arteriopatía Periférica. Así como complicaciones Microvasculares, como la Retinopatía DM, la Neuropatía DM y la Nefropatía DM.

Los pacientes Diabéticos con ambas alteraciones Renales (Albuminuria y alteración del FGe) presentaron un incremento de las complicaciones Cardiovasculares y progresión Renal.

El tratamiento temprano podría prevenir o retrasar la evolución de la Enfermedad y reducir la posibilidad de Complicaciones, que pueden aparecer progresivamente con el paso de los meses o los años.

Estas complicaciones pueden incluir:

• Retención de líquidos, que podría provocar hinchazón (edema por acúmulo de líquido) en los brazos y las piernas,

• Líquido en los pulmones (Edema Pulmonar).

• Presión arterial alta

• Aumento en los niveles de potasio en la sangre (hiperpotasemia).

• Enfermedad Cardíaca y Vascular (Enfermedad Cardiovascular), que podría derivar en un accidente Cerebrovascular.

• Daño en los vasos sanguíneos del tejido sensible a la luz que se encuentran en la parte posterior del ojo (Retinopatía Diabética).

• Cantidad reducida de glóbulos rojos para trasportar el oxígeno (Anemia).

• Heridas en los pies, disfunción eréctil, diarrea y otros problemas relacionados con nervios y vasos sanguíneos dañados.

• Trastornos óseos y de minerales causados por la incapacidad de los riñones de mantener el equilibrio correcto de calcio y fósforo en la sangre.

• Complicaciones en el embarazo que implican riesgos para la madre y el feto en desarrollo.

• Daño irreversible en los riñones (Enfermedad Renal en etapa avanzada), lo que hace que con el tiempo se necesite Diálisis o un Trasplante de riñón para sobrevivir.

En conclusión, la existencia y persistencia en la DM de un ambiente hiperglucémico, junto al efecto que este ejerce sobre gran variedad de factores (sistemas enzimáticos, citoquinas, factores de crecimiento, etc.), así como las interacciones entre ellos, condicionará el desarrollo y la progresión de la ERD.

Este complejo entramado de factores e interacciones está influido por factores genéticos, que pueden modular la evolución de la enfermedad y la respuesta a las diferentes opciones de tratamiento.

Todo ello nos obliga a establecer estrategias terapéuticas complejas y a mantener el equilibrio riesgo/beneficio en aras de conseguir una respuesta óptima, con las máximas garantías, y también preservando los criterios de eficiencia y evidencia científica.

Puntos clave

1. La hiperglucemia es el factor determinante en el desarrollo de las complicaciones asociadas a la diabetes. Del mismo modo, su control es fundamental desde un punto de vista preventivo.

2. La hiperglucemia y el incremento de la glucosa intracelular resultan en la activación de vías metabólicas alternativas y progresivo deterioro de la función renal.

3. Los Productos Avanzados de la Glicosilación se asocian a la patogenia y progresión de la Nefropatía Diabética.

4. En la Nefropatía Diabética ha sido demostrada la relación directa entre la severidad de la lesión renal y el grado de Estrés Oxidativo por la presencia de Radicales Libres.

5. Ha sido demostrado con evidencia sólida el papel crítico del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRA) en el desarrollo y progresión de la Nefropatía Diabética. La inhibición de este sistema a sus distintos niveles es, actualmente, una de las estrategias de tratamiento más importantes y continúa siendo un área de investigación de gran interés.

6. Una de las más recientes y novedosas aportaciones al conocimiento de la fisiopatología de la Nefropatía Diabética deriva de la participación del fenómeno inflamatorio, específicamente de las citoquinas inflamatorias, que permite abrir nuevas vías de investigación y tratamiento.

7. Vamos conociendo cada vez con mayor detalle cómo la variabilidad genética entre los distintos individuos es un elemento determinante en la susceptibilidad al desarrollo y progresión de la Nefropatía Diabética. Asimismo, un factor importante que determina la respuesta a las diversas estrategias terapéuticas.